编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是最具恶性特征的内分泌肿瘤，其患者的中位生存期仅为48个月。现有常规治疗手段对其疗效极其有限，患者往往因局部肿瘤扩张导致窒息或肿瘤远处转移而不幸去世。因此，深入研究ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对于通过破坏肿瘤细胞赖以生存的“土壤”以实现抗肿瘤效果，具有重要的理论与实践意义。我们特别回顾了由浙江省人民医院及浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队于2022年10月发表在《Molecular Cancer》上的一项研究，该研究通过构建小鼠和斑马鱼的肿瘤移植模型，探讨了甲状腺未分化癌（ATC）的生长与转移机制，发现CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号来维持ATC细胞的阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，从而重塑肿瘤基质微环境，促进ATC的生长与转移。

01 研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，其发病率近年来逐步上升。未分化甲状腺癌（ATC）作为一种罕见但极具恶性特征的亚型，根据美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分类系统，通常被分为IV期，患者的中位生存期仅为3-7个月。目前，还没有有效疗法能够延长患者的总生存期。ATC具备快速生长和高度侵袭性，40%以上的患者发生远处转移，往往因肿瘤扩展或转移导致窒息。细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，ECM的生物学与机械变更对肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸及耐药性有着深远影响。在原发肿瘤中，ECM的生物过程严格调控，促进肿瘤进展并影响癌细胞的侵袭。同时，ATC的细胞外基质重塑在与其他甲状腺癌（如PTC）相比，表现出明显的特征。因而，阐明ATC中ECM重塑的机制已成为急需解决的问题。

02 研究成果

CREB3L1在侵袭性甲状腺癌中高表达，且与不良预后相关

研究者分析了来自四组选定样本的216个数据，结果显示ATC组织中仅CREB3L1显著上调。CREB3L1的表达水平与肿瘤分期呈正相关，较高的CREB3L1表达水平与患者的死亡风险增加相关。单因素分析和多因素Cox回归分析表明，CREB3L1的高表达是甲状腺癌患者整体生存期的独立预测指标。

CREB3L1是ECM中癌细胞侵袭的必要条件

考虑到ATC的快速生长与侵袭性，研究者对CREB3L1的功能进行进一步探讨。研究发现，对AC和PTC细胞的增殖影响不明显，但CREB3L1的敲低显著抑制了ATC细胞的侵袭功能。此外，CREB3L1的过表达促进了PTC细胞在基质胶条件下的侵袭，证实了CREB3L1在ATC中的重要调节作用。

CREB3L1的高表达与ECM信号转导的激活相关

针对CREB3L1驱动ATC病理机制的探讨，GSEA分析显示CREB3L1的高表达与ECM信号传导密切相关。这表明该蛋白在重塑肿瘤微环境和推动肿瘤进展中起着关键作用。免疫荧光染色结果证实了CREB3L1在ATC组织中的高表达，同时也揭示了ATC细胞的CAF样表型特征。

03 编者点评

本研究揭示了CREB3家族成员CREB3L1作为ATC侵袭性的重要调控因子。通过多组学分析及多种肿瘤模型的综合研究，发现CREB3L1通过激活ECM信号和重塑肿瘤间质微环境，促进了ATC的生长和转移。同时，CREB3L1的表达不仅与ATC的恶性表型维持密切相关，还与细胞核运输介导因子KPNA2的功能水平有关。这一研究成果为ATC的发生机制和潜在治疗靶点的探索提供了重要的理论支持。

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